撰文
静雪
#肿瘤#
肠道是由成体干细胞支持的组织之一。G蛋白偶联受体5(Lgr5)选择性表达在人和鼠隐窝的隐窝基柱状细胞(CBC)中。已知Lgr5+veCBC支持肠道稳态，但它们在上皮再生方面的直接贡献尚不清楚。在小鼠结肠炎模型中，Lgr5的表达下降至无法检测的水平，并在损伤后第5天恢复，这表明损伤早期上皮中存在（一个或多个）替代性干细胞群发挥功能。研究表明，肠道损伤后，去分化可导致Lgr5-ve再生干细胞群(RSC)的出现，该干细胞群以胎儿转录谱为特征。
癌症通常被描述为“永不愈合的伤口”。研究表明CBC是肠道肿瘤发生的起源，同时肠道肿瘤中也存在RSC干细胞群。研究还发现，干细胞可塑性是肠道再生的基础，诱导的干细胞可塑性可赋予原发肿瘤对选择压力的适应能力。肿瘤细胞可塑性和由此产生的表型异质性可驱使临床治疗抵抗，因此对干细胞可塑性的研究具有临床相关性。然而，干细胞可塑性在结直肠肿瘤中的贡献尚未完全明确。可惜的是，由于缺乏明确的、可测量的、与病理相关的可暂时追踪谱系命运的表型状态，导致对结直肠癌中干细胞可塑性及表型异质性的评估受到了严重阻碍。
年8月4日，来自牛津大学人类遗传学惠康中心的SimonJLeedham团队在CellStemCell上发表题为Dynamicandadaptivecancerstemcellpopulationadmixtureincolorectalneoplasia的文章，作者开发了一种适用的、易于使用的转录分子工具：干细胞指数，它可用来评估肠道肿瘤中的干细胞群混合。作者应用干细胞指数工具证实肿瘤干细胞分子表型与病变亚型和细胞内在、外在信号紊乱相关，并随着肿瘤选择压力的变化而改变。
作者选择了一个已建立的CBC分子签名，并通过聚合已发布的RSC特征定义了一个RSC分子签名，并根据单细胞RNA-seq数据对该分子签名进行改进。首先，作者证实CBC和RSC分子特征和形态标记可用于识别小鼠和人类肠道组织中不同的上皮干细胞群。作者还发现单个肿瘤可能不同程度地倾向于以CBC或RSC为主的干细胞表型。富含CBC、RSC或两种细胞标记物的细胞群都保留了干细胞潜力。
作者使用基因集变异分析(GSVA)计算了CBC和RSC分子签名的单样本富集分数，并通过从RSC分数中减去CBC分数得出肠道干细胞指数(stemcellindex)，用于评估各种人类和小鼠肿瘤中不同干细胞分子特征的相对丰度。在肠道息肉和肿瘤中，作者观察到干细胞分子特征和形态标志物的表达沿CBC-RSC表型轴变化，表明CBC和RSC分子表型的可变富集/混合。同时，单个病变组织在CBC-RSC表型轴上按组织学或分子亚型聚集：CBC在经典途径病变中富集，例如管状绒毛状腺瘤、CMS2和CRIS-C、D、E癌症亚型；而RSC则在锯齿状前体病变、CMS4和CRIS-B中相对富集。因此，干细胞指数可用于评估一系列小鼠和人类肿瘤干细胞群分子表型的可变混合。
那么不同肿瘤的不同干细胞分子特征由何种基因或者通路驱动的呢？首先，作者发现在人类肿瘤病变中，关键信号通路的最佳驱动基因突变与肿瘤的主要干细胞分子表型之间存在关联。作者还发现，肿瘤微环境信号，包括免疫衍生、基质衍生的信号都可以直接调节上皮干细胞分子表型。以上结果表明，肿瘤干细胞分子表型的差异与上皮细胞内在驱动基因突变差异以及关键微环境信号通路的保守跨物种破坏相关。
接下来，作者利用干细胞指数分析发现，肿瘤内消融一个干细胞群则会引发细胞可塑性和干细胞表型的急性适应性转换，随后便迅速恢复被消融的干细胞分子表型。这表明，肿瘤中不同肿瘤干细胞群体之间存在动态平衡，以适应选择压力。最后，作者在对有价值的FOxTROT临床队列分析中发现，使用时间间隔的干细胞指数测量可作为肿瘤适应度的衡量标准，同时也证明干细胞分子表型动态变化的能力与肿瘤对临床治疗的响应性降低有关。
综上，作者开发了一种可用于检测结直肠肿瘤干细胞混合的简单且适用的分子工具，应用该工具作者提出了一种改进的结直肠癌干细胞表型适应度景观模型（下图），其中CBC和RSC代表位于表型轴上的不同但相互关联且平衡的干细胞群峰。个体肿瘤沿CBC-RSC表型轴平衡了干细胞群分布。CBC-RSC的混合程度与上皮突变和微环境信号破坏有关，并且可以跨疾病分子亚型进行映射。CBC-RSC平衡具有适应性，对急性选择压力有动态反应，且适应性与化学抗性有关。因此，该模型可应用于生物引导的新辅助疗法，以告知我们当前治疗策略的调度。同时，该研究也提示为了消除结直肠癌治疗耐药性的演变，科学家们需要同时开发既能直接靶向干细胞群，又可阻断适应性信号诱导的干细胞可塑性的新策略。
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